一文整理：内分泌罕见病之「成骨不全症」

骨骼主要由有机质和无机质组成。Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰcollagen，COL1）是骨有机质中含量最多的成分，占骨有机质的90％以上，对于维持骨结构的完整性和骨生物力学性能至关重要。OI的发病机制是多种致病基因突变导致Ⅰ型胶原代谢异常，其数量减少或结构异常，引起皮质骨变薄、骨小梁纤细、骨小梁呈现不规则状、网格状或鱼鳞状，从而导致骨密度显著降低、骨微结构损害、骨生物力学性能异常，最终引发反复骨折和进行性骨骼畸形。目前已报道的OI致病基因有21种，其中Ⅰ型胶原的α1链和α2链编码基因COL1A1或COL1A2突变是导致OI的最主要原因，呈常染色体显性遗传。

新生儿OI患病率约为1/20000～1/15000，但我国OI的患病率尚有待进一步的流行病学调查。

临床表现

由于OI的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型轻重不一。患者的主要临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折、骨骼畸形，不同程度活动受限。患者可有蓝巩膜、韧带松弛、牙本质发育不良、听力下降、心脏瓣膜病变等骨骼外表现。OI的影像学特征主要包括：全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱可有侧弯或后凸畸形，椎体呈变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等。

根据临床病情轻重，OI分成Ⅰ～Ⅴ型：Ⅰ型最轻，最常见；Ⅱ型最重，通常围生期死亡；Ⅲ型是存活者中最严重的，常有身材矮小和骨骼畸形；Ⅳ型严重度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间。Ⅴ型OI具有独特的临床特征，包括肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化、桡骨干骺端下密集骺线等表现。临床上可依据骨折严重度、发病时间、巩膜颜色、是否有牙本质发育不全等进行判定。近年来，随着分子生物学的研究进展，又发现了多种新型OI。

诊断

OI的临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要包括：从小发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；牙本质发育不良；听力下降；阳性骨折家族史。OI的诊断应结合骨骼影像学表现。

OI患者可以进行骨密度、骨骼X线及骨代谢生化指标检查来评估疾病的严重程度，并有助于鉴别诊断。必要时可以进行基因突变检测，进一步明确分子诊断。基因诊断为OI精准诊疗的重要手段，有利于基因突变的鉴定、疾病的准确分型、揭示发病机制、促进遗传咨询。值得注意的是，由于目前OI的致病基因尚未完全被发现，基因诊断不能代替临床诊断。基因检测阴性者不能排除罹患OI的可能。

鉴别诊断

由于儿童骨骼疾病多种多样，包括遗传性骨病、代谢性骨病、肿瘤性骨病等，在诊断OI前，应与软骨发育不全、低磷佝偻病、假性维生素D依赖性佝偻病、范科尼综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酯酶症、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病相关骨病、关节活动过度综合征等疾病鉴别，以下检查有助于鉴别诊断：

1.骨骼X线片

OI患者全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱侧弯或后凸畸形，椎体变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等。

2.骨密度

OI患者的骨密度常显著低于同龄同性别正常人。

3.生化检查

OI患者常血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常。

4.致病基因突变检测

通过检测Ⅰ型胶原编码基因或其代谢相关致病基因突变来帮助诊断及鉴别诊断。

治疗

1.特异性治疗方法

目前尚无针对OI致病基因突变的成熟有效的治疗方法，现有治疗仅为症状性治疗，旨在增加骨密度、降低骨折率。

适量的钙剂与维生素D是OI的基础治疗，能够提供骨骼所需营养，但不能有效降低骨折率。目前较为有效的治疗OI的药物是双膦酸盐类，未来有应用前景的治疗药物包括甲状旁腺素氨基端1-34片段（PTH1-34），针对RANKL、骨硬化素、转化生长因子-β（TGF-β）的单克隆抗体等。

双膦酸盐（BPs）治疗OI尚未获得美国和我国药品监督管理局的批准，仍属于试验性治疗。其能够有效抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折率，但其能否改善患者生长发育以及能否降低重型OI患者的骨折率尚未达成一致结论。BPs治疗OI的合适剂量、使用频率、药物疗程尚需进一步探索。

值得注意的是，BPs主要经过肾脏排泄，肌酐清除率＜35ml/min者禁用BPs。BPs治疗OI的常见不良反应包括：首次静脉输注BPs常出现急性期反应，包括发热、头痛、恶心、肌痛、关节痛和低钙血症等，多在第一次输液后24小时内出现，3天左右缓解，症状明显者可予非甾体抗炎药对症处理。口服BPs常见不良反应为胃肠道不适，具有消化系统疾病者慎用。

2.综合治疗

对于脆性骨折者、合并严重骨骼畸形的OI患者、骨折延迟愈合或不愈合患者，明显影响患者生活质量时，需进行骨科治疗。OI的骨科治疗主要包括康复治疗及手术治疗。手术治疗主要包括骨折手术、关节手术及矫形手术。手术通常联合药物治疗及康复训练，以达到更好的疗效。